ศ.นพ.ดร. อภิวัฒน์ มุทิรางกูร
(Prof. Apiwat Mutirangura)

•  ตำแหน่ง
  • ศาสตราจารย์
  • เมธีวิจัยอาวุโส สกว.
• สาขาวิชา มนุษย์และอณูพันธุศาสตร์
• วุฒิการศึกษา M.D. (Chiang Mai), Ph.D. (BCM, Texas)
• ที่ทำงาน หน่วยปฏิบัติการวิจัยอณูชีววิทยาและพันธุศาสตร์ของการเกิดมะเร็ง ภาควิชากายวิภาคศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย tel/fax 02-256-4281 ต่อ 1713
• Gmail: apiwat.mutirangura@gmail.com

ผลงานวิจัยโดยสรุป

                แนวทางงานวิจัยของ ศาสตราจารย์ อภิวัฒน์ มุทิรางกูร เป็นการค้นคว้าลักษณะทางพันธุกรรมในระดับโมเลกุลของมะเร็งและโรคอื่นๆที่ไม่เคยมีการค้นพบมาก่อน ศึกษาวิเคราะห์เหตุผล และ นำความรู้ที่ได้ไปสู่การวินิจฉัยและรักษาผู้ป่วย เริ่มต้นจากการศึกษาอณูพันธุศาสตร์ของมะเร็งโพรงหลังจมูกโดยเป็นกลุ่มแรกที่บรรยายแผนที่ยีนต้านมะเร็งทั้งจีโนมของมะเร็งชนิดนี้  การศึกษาต่อเนื่องในปัจจุบันเป็นการค้นหายีนต้านมะเร็งของมะเร็งโพรงหลังจมูก ช่องปาก ศีรษะและคอ และ ปากมดลูก และ โรคอื่นๆที่ไม่ใช่มะเร็ง ผลงานตีพิมพ์ล่าสุดเป็นการค้นพบลักษณะการลดลงของหมู่เมททิลของยีน SHP-1 ในผิวหนังของโรคสะเก็ดเงิน เรื้อนกวาง โดยที่ ยีนนี้เดิมทีพบเป็นยีนต้านมะเร็งของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเพราะมีหมู่เมททิลที่ยีนในมะเร็งแต่ไม่พบในเม็ดเลือดขาวปกติ คณะผู้วิจัยพบว่าในเซลล์ผิวหนังและเซลล์เยื่อบุผิวอื่นๆมีลักษณะตรงกันข้าม โดยมีหมู่เมททิลหนาแน่นในยีนในเซลล์เหล่านี้ การพบการลดลงของหมู่เมททิลของยีน SHP-1 ในผิวหนังของโรคสะเก็ดเงิน เรื้อนกวาง เป็นการค้นพบการเปลี่ยนแปลงของสภาวะเหนือพันธุกรรมเฉพาะยีนครั้งแรกที่เกี่ยวข้องกับโรคที่ไม่ใช่มะเร็ง

                คณะวิจัยเป็นกลุ่มแรกที่รายงานการค้นพบการแสดงออกของเอนไซม์ทีโลเมอร์เรส ในเนื้อเยื่อก่อนเกิดมะเร็งที่เป็นปื้นขาวในช่องปาก (oral leukoplakia) เอนไซม์ทีโลเมอร์เรสนี้มีความสำคัญในการต่อความยาวของสายโครโมโซมทำให้เซลล์นั้นๆไม่แก่และไม่ตาย โดยทั่วไปเอนไซม์นี้จะทำงานในเซลล์มะเร็งและเซลล์ต้นกำเนิด การศึกษาการทำงานของเอนไซม์ทีโลเมอร์เรสในปื้นขาวในช่องปากนับเป็นการศึกษาแรกของเอนไซม์นี้ในเนื้อเยื่อก่อนเกิดมะเร็งและแสดงถึงศักยภาพของเอนไซม์นี้ในการตรวจมะเร็ง คณะวิจัยยังพิสูจน์ศักยภาพของการตรวจวัดการทำงานของเอนไซม์นี้ในการตรวจวินิจฉัยมะเร็งต่างๆ ได้แก่ มะเร็งปากมดลูก ไข่ปลาอุก เซลล์โพรงหลังจมูก ไลเคนพลานัสในช่องปาก และน้ำในช่องท้อง

                นอกจากอณูพันธุกรรมในเซลล์มะเร็ง การศึกษายังค้นพบยีนที่ส่งเสริมให้เป็นมะเร็งโพรงหลังจมูกซึ่งเป็นมะเร็งที่พบบ่อยในคนจีนและคนไทย แต่พบน้อยในชาวตะวันตก คณะวิจัยอาศัยสมมุตติฐานความสัมพันธ์ของไวรัสเอฟสไตน์บาร์ต่อการเกิดมะเร็งโพรงหลังจมูก โดยศึกษายีนที่น่าจะเป็นตัวรับไวรัสเข้าสู่เซลล์เยื่อบุผิวโพรงหลังจมูก และพบว่าจากการศึกษาทางพันธุกรรมยีนโพลีเอริกอิมมูโนกลอปบูลินรีเซปเตอร์ (polymeric immunoglobulin receptor, PIGR) ซึ่งเป็นยีนนำส่งสารแอนติบอดี ชนิด เอ (IgA) ผ่านเซลล์ เป็นตัวรับไวรัสที่เยื่อบุผิวและความแตกต่างทางพันธุกรรมจะส่งผลให้เพิ่มโอกาสการตกค้างและติดเชื้อของไวรัสในเซลล์ได้ ส่งผลให้เป็นมะเร็งในที่สุด

                งานวิจัยที่นับได้ว่าเกิดประโยชน์ต่อการแพทย์และสาธารณสุขโดยตรง ได้แก่ การศึกษาการตรวจหาดีเอนเอของไวรัสเอฟสไตน์บาร์ในน้ำเหลืองของผู้ป่วยมะเร็งโพรงหลังจมูก โดยการค้นพบและพิสูจน์ความจำเพาะของดีเอนเอของไวรัสเอฟสไตน์บาร์ (Epstein Barr virus, EBV) ในซีรั่มของคณะผู้วิจัยเป็นที่มาของการตรวจวัดระดับของดีเอนเอของ EBV ในน้ำเหลือง ซึ่งสามารถใช้ตรวจติดตามผลการรักษาได้ ซึ่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีการตรวจที่มีความไวและความจำเพาะสูง  การตรวจหาดีเอนเอของ EBV ในน้ำเหลืองนี้ในปัจจุบันได้มีการใช้ตรวจอย่างกว้างขวางโดยเฉพาะในประเทศที่มีความชุกของมะเร็งโพรงหลังจมูกสูง นอกจากนี้ นพ อภิวัฒน์ ยังเป็นคณะแรกที่ตรวจพบดีเอนเอของไวรัสฮิวแมนปาปิโลมา (Human Papillomavirus, HPV) ในกระแสเลือดของผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกและตรวจพบความสัมพันธ์ของ HPVDNA ในน้ำเหลืองกับการกระจายตัวในระยะท้ายของมะเร็งชนิดนี้

                งานวิจัยหลักในปัจจุบันเป็นการศึกษาสภาวะเหนือพันธุกรรมที่พบบ่อยในมะเร็งได้แก่การลดลงของหมู่เมททิลของจีโนม โดยในปีที่ผ่านมา คณะผู้วิจัยได้ค้นพบระดับที่แตกต่างของหมู่เมททิลบนสายดีเอนเอทั่วจีโนมในเนื้อเยื่อชนิดต่างๆ และพิสูจน์ว่า การลดลงของหมู่เมททิลของจีโนมมีความสัมพันธ์กับการพัฒนาของมะเร็ง งานวิจัยในปัจจุบันเป็นการศึกษาหากลไกการเกิดมะเร็งจากสภาวะเหนือพันธุกรรมโดยเฉพาะอย่างยิ่งการลดปริมาณของหมู่เมททิลที่ดีเอนเอทั้งจีโนม ในปัจจุบันสมมุติฐานของกลไกการเกิดมะเร็งจากการลดลงของหมู่เมททิลในจีโนมมี 3 กลไก กลไกที่ 1 คือการลดลงของความเสถียรของจีโนม หมายความว่าการลดลงของหมู่เมททิลในจีโนมทำให้จีโนมของมะเร็งกลายพันธุ์ด้วยอัตราที่สูงกว่าเซลล์ทั่วไป สมมุตติฐานที่ 2 เป็นการทำงานของยีนมะเร็งเพิ่มขึ้น และ สมมุตติฐานที่ 3 เป็นการทำงานของยีนทรานโปซอนเช่น ไลน์-1 ที่มีลักษณะเป็นปรสิตจำนวนมากในจีโนม เพื่ออธิบายกลไกการเกิดความไม่เสถียรของจีโนม คณะผู้วิจัยได้คิดค้นเทคนิคการตรวจวัดปริมาณหมู่เมททิลที่ดีเอนเอที่ฉีกขาดภายในเซลล์โดยตรวจวัดทั้งดีเอนเอที่ฉีกขาดและดีเอนเอที่ถูกจับโดยโปรทีนฮีสโตน2เอเอกซ์ซึ่งเป็นโปรทีนที่จับกับดีเอนเอที่ฉีกขาด คณะผู้วิจัยกำลังพิสูจน์ว่าอัตราการซ่อมแซมดีเอนเอที่ฉีกขาดที่แตกต่างกันระหว่างดีเอนเอที่มีหมู่เมททิลเมื่อเปรียบเทียบกับดีเอนเอที่ไม่มีหมู่เมททิล เพราะดีเอนเอที่มีหมู่เมททิลจะถูกเข้าเฝือกด้วยโปรทีนฮีสโตนเป็นโครโมโซมที่หนาแน่น และเป็นสาเหตุทำให้ไม่มีการซ่อมแซมที่ผิดพลาดที่เป็นสาเหตุให้การกลายพันธุ์มีอัตราเพิ่มขึ้นเมื่อดีเอนเอมีหมู่เมททิลลดลง     นอกจากนี้คณะผู้วิจัยยังทำการศึกษาแผนที่จีโนมของไลน์-1 ที่มีและไม่มีหมู่เมททิลในเซลล์ปกติและเซลล์มะเร็งชนิดต่างๆ เพื่อเป็นแนวทางในการศึกษาการทำงานของยีนมะเร็งที่เพิ่มขึ้นและการทำงานของยีนไลน์-1 รวมทั้งนำองค์ความรู้การศึกษาแผนที่จีโนมของหมู่เมททิลของไลน์-1 มาใช้วินิจฉัยมะเร็งอีกด้วย

                งานวิจัยอื่นๆของคณะผู้วิจัยเป็นการศึกษายีนต้านมะเร็งของมะเร็งโพรงหลังจมูก มะเร็งช่องปาก และมะเร็งศีรษะและคอ และ การประยุกต์ใช้ความรู้จากการศึกษาจีโนมมะเร็งมาพัฒนาการตรวจวินิจฉัยมะเร็ง

                ประโยชน์ของการศึกษาคือการสร้างองค์ความรู้ของกลไกของการเกิดมะเร็งในระดับโมเลกุลของ DNA ที่จะนำไปสู่การวินิจฉัยและรักษามะเร็งในอนาคต ทั้งการศึกษาแผนที่จีโนมของหมู่เมททิลของไลน์-1 การศึกษายีนต้านมะเร็งของมะเร็งโพรงหลังจมูก มะเร็งปากมดลูก มะเร็งช่องปาก และ มะเร็งศีรษะและคอ และ การประยุกต์ใช้ความรู้จากการศึกษาจีโนมมะเร็งมาพัฒนาการตรวจวินิจฉัยมะเร็ง นำไปสู่การวินิจฉัยตรวจแยกโรค ทำนายโรค และตรวจกรองมะเร็ง ส่วนการศึกษา กลไกการเกิดมะเร็งจากการลดลงของหมู่เมททิลในจีโนมทำให้เกิดการลดลงของความเสถียรของจีโนม อาจนำไปสู่ความเข้าใจในแนวทางการป้องกันการเกิดมะเร็งในอนาคต

Biography and Research Summary

                Professor Dr. Apiwat Mutirangura received his MD from Chiang Mai University in 1987. Two years later, he was awarded a scholarship from Chulalongkorn University to pursue graduate PhD studies in Human and Molecular Genetics at Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA. After graduation in 1993, he returned as a lecturer in Human and Molecular Genetics at the Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, where he was promoted to full professor in 2004.

                Throughout his research career, Professor Mutirangura discovered several unique molecular genetic events related to human diseases. During his PhD thesis, he first described the uniparental disomy mechanism of human chromosome 15 in Prader–Willi and Angelman syndromes. At Chulalongkorn University, his expertise in microsatellite PCR was used to analyze the Epstein–Barr virus (EBV)-associated nasopharyngeal carcinoma (NPC) genome and he successfully described the genome-wide loci of its tumor suppressor genes, as well as the incidence of microsatellite instability. More detailed loss of heterozygosity mapping on chromosome 13 and 14 was also established. His current approach is the study of the epigenetic status and function of several candidate tumor suppressor genes in NPC, cervical, oral, and head and neck squamous cell cancers, as well as the methylation alteration in non-malignant conditions. His most recent publication, on SHP-1 promoter 2 methylation in normal epithelial tissues and demethylation in psoriasis, is the first report of alteration in a tissue-specific methylation gene in a non-malignant human disease. Currently, his group is applying cancer genomic data and epigenetic, as well as epigenomic procedures for the development of new cancer diagnostic techniques.

                With knowledge of telomerase, a ribonucleoprotein for telomere polymerization and consequent prohibition of cellular senescence, as a universal tumor marker, Dr. Mutirangura investigated the enzyme activity in oral leukoplakia as a model for telomerase activity during multi-step carcinogenesis in head and neck squamous cell cancer. The study proved to be the first publication of telomerase in pre-malignant lesions and strengthened its application in cancer diagnosis. Several translational studies, applying telomerase as tumor marker, were published, including telomerase activity in cervical intraepithelial neoplasia, nasopharyngeal swab, hydatidiform mole, lichen planus and ascites.

                In addition to somatic mutations, Dr. Mutirangura has also researched genetic susceptibility in NPC, leading to a better understanding of the mechanism of NPC carcinogenesis. His group described the role of HLA and a nitrosamine-metabolizing enzyme, cytochrome P4502E1 (CYP2E1), in NPC from a Thai population. He also discovered a novel NPC-susceptible gene, polymeric immunoglobulin receptor (PIGR), presenting genetic evidence to hypothesize the possibility of PIGR functioning as the EBV nasopharyngeal epithelium receptor via IgA–EBV complex transcytosis failure. The PIGR1739C→T is a missense mutation changing alanine to valine near the endoproteolytic cleavage site. This variant could alter the efficiency of PIGR in releasing the IgA–EBV complex, with a consequent increase in the susceptibility of populations in endemic areas to develop NPC.

                Dr. Mutirangura’s discovery of EBV DNA in the serum and plasma of NPC patients has been a major contribution to the advancement of medical research, public health and human services throughout the world. Applying the circulating tumor DNA concept, in 1998, he described EBV DNA in the sera of NPC patients but not in IgG EBV positive controls. He also identified the source of the DNA-derived NPC.  In 2000, his group demonstrated the use of EBV DNA as a potential tumor marker in monitoring patient follow-up. To date, several groups have reported quantitative plasma EBV DNA as the best tumor marker for diagnosis and monitoring NPC treatment outcome. Additionally, his group was the first to describe human papillomavirus DNA in the plasma of cervical cancer patients, also proving DNA as a metastatic indicator.

                Recently, Dr. Mutirangura has concentrated on the role of global hypomethylation. His group has applied combined bisulfite restriction analysis PCR to evaluate the methylation status of LINE-1 repetitive sequences in genomic DNA derived from microdissected samples of several human normal and neoplastic tissues. He has shown that methylation status is a unique feature of a specific tissue type and that global hypomethylation is a common epigenetic process in cancer, which may evolve progressively during multi-stage carcinogenesis. Currently, genome-wide LINE-1 methylation mapping is being applied for evaluating the demethylation pattern of normal tissue development and multi-step carcinogenesis. This new epigenomic approach may be useful for tumor classification, diagnosis and screening. Finally, his continuing goal is the search for the underlying mechanism of the association between global hypomethylation and genomic instability. A better understanding of this process will, in the future, result in improved efficiency of cancer prevention.

Selected 10 international publications

1. Mutirangura, A., Supiyaphun, P., Trirekapan, S., Sriuranpong, V., Sakuntabhai, A., Yenrudi, S., and Voravud, N. Telomerase activity in oral leukoplakia and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res, 56: 3530-3533, 1996.

2. Mutirangura, A., Tanunyutthawongese, C., Pornthanakasem, W., Kerekhanjanarong, V., Sriuranpong, V., Yenrudi, S., Supiyaphun, P., and Voravud, N. Genomic alterations in nasopharyngeal carcinoma: loss of heterozygosity and Epstein-Barr virus infection. Br J Cancer, 76: 770-776, 1997.

3. Mutirangura, A., Pornthanakasem, W., Theamboonlers, A., Sriuranpong, V., Lertsanguansinchi, P., Yenrudi, S., Voravud, N., Supiyaphun, P., and Poovorawan, Y. Epstein-Barr viral DNA in serum of patients with nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res, 4: 665-669, 1998.

4. Kongruttanachok, N., Sukdikul, S., Setavarin, S., Kerekhjanarong, V., Supiyaphun, P., Voravud, N., Poovorawan, Y., and Mutirangura, A. Cytochrome P450 2E1 polymorphism and nasopharyngeal carcinoma development in Thailand: a correlative study. BMC Cancer, 1: 4, 2001.

5. Pornthanakasem, W., Shotelersuk, K., Termrungruanglert, W., Voravud, N., Niruthisard, S., and Mutirangura, A. Human papillomavirus DNA in plasma of patients with cervical cancer. BMC Cancer, 1: 2, 2001.

6. Hirunsatit, R., Kongruttanachok, N., Shotelersuk, K., Supiyaphun, P., Voravud, N., Sakuntabhai, A., and Mutirangura, A. Polymeric immunoglobulin receptor polymorphisms and risk of nasopharyngeal cancer. BMC Genet, 4: 3, 2003.

7. Pornthanakasem, W. and Mutirangura, A. LINE-1 insertion dimorphisms identification by PCR. Biotechniques, 37: 750, 752, 2004.

8. Chalitchagorn, K., Shuangshoti, S., Hourpai, N., Kongruttanachok, N., Tangkijvanich, P., Thong-ngam, D., Voravud, N., Sriuranpong, V., and Mutirangura, A. Distinctive pattern of LINE-1 methylation level in normal tissues and the association with carcinogenesis. Oncogene, 23: 8841-8846, 2004.

9. Ruchusatsawat, K., Wongpiyabovorn, J., Shuangshoti, S., Hirankarn, N., and Mutirangura, A. SHP-1 promoter 2 methylation in normal epithelial tissues and demethylation in psoriasis. J Mol Med, 84: 175-182, 2006.

10. Kitkumthorn, N., Yanatassaneejit, P., Kiatpongsan, S., Phokaew, C., Trivijitsilp, P., Termrungruanglert, W., Tresukosol, D., Triratanachat, S., Niruthisard, S., and Mutirangura, A. Cyclin A1 promoter hypermethylation in human papillomavirus-associated cervical cancer. BMC Cancer, 6: 55, 2006.